原创妮娜医学界内分泌频道
从病例入手，盘点难治性甲减的6大注意事项！
受新冠肺炎疫情影响，中华医学会第十九次内分泌学学术会议（CSE）也采取线上会议的形式，8月19-22日，来自全国各地的内分泌专家齐聚线上，带来干货满满的学术盛宴。
除糖尿病之外，甲状腺疾病也可以说是内分泌科医生的“老朋友”了。而甲亢和甲减这对“双胞胎兄弟”总是让临床医生倍感头疼。
在CSE会议上，来自中国医院的滕晓春教授就从一个误诊了20年的甲亢病例，为在线的内分泌医生详细剖析了难治性甲减的临床思维。为了方便临床医生参考记忆，滕晓春教授还贴心地归纳了诊疗流程图，下拉到文末就可以看到啦！
话不多说，让我们跟随滕晓春教授地讲解，系统学习难治性甲减的诊疗吧！
病例回顾
患者20余年前因颈部增粗、心悸、医院,做甲状腺功能，FT.2pmol/L(正常值范围2.63-5.71pmol/L),FTpmol/L(正常值范围9.01-19.05pmol/L),TSH3.2mU/L(正常值范围0.3-4.8mU/L),诊断为“甲亢”。
患者曾口服丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑，治疗期间复查甲功，治疗效果欠佳。服药后FT34.26pmolL,FT47.95pmol/L,TSH40mU/L。停药后FT38.15pmol/L,，FT.9pmol/L，TSH3.08mU/L。
患者治疗情况1
患者年经医生建议，进行放射性碘治疗，后续治疗情况如下图：
患者治疗情况2
年患者进入中国医院就诊，通过基因检测后确诊为“甲状腺激素抵抗综合征”。给予患者1.1-3.7μg/kg（一般甲减患者给与1.6-1.8μg/kg即可）左甲状腺素钠替代治疗至今（逐渐加量），患者TSH仍未能恢复正常。
患者治疗情况3
为什么患者无论用什么治疗方式，TSH都无法恢复正常呢？滕晓春教授解释，这是由于甲状腺激素抵抗综合征患者中，TRβ基因突变影响了T3对下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈，因此，这类患者对L-T3、L-T4的治疗不敏感。
从这一个误诊了20年的病例中，滕晓春教授引出了一个概念——难治性甲减。
什么样的甲减，叫做难治性甲减？
上述病例中是典型的难治性甲减的患者，临床上，难治性甲减的诊断需要符合一个必要条件——L-T4使用量超过1.9μg/kg/d（或2.5μg/kg/d）；与此同时，还必须满足以下两个条件之一：
TSH大于正常参考值上限
甲减症状难以缓解
滕晓春教授指出，难治性甲减的病因多样：“没有坚持正确服用药物是临床最常见的难治性甲减病因，胃肠道疾病、肾脏排泄过快、肝脏疾病、妊娠甚至肌肉增多也可能导致难治性甲减的发生。”
难治性甲减病因一览
滕晓春教授：
难治性甲减，临床诊断有6大注意事项！
1.不是所有的高TSH血症都是难治性甲减：
滕晓春教授指出：TSH大于正常参考值上限是诊断难治性甲减的主要依据，但临床上可能会遇到患者TSH检测指标和症状不吻合的情况，此是应考虑是否有其它因素干扰了TSH的检测。
人特内最常见的干扰因素是异嗜性抗体的存在。异嗜性抗体狭义指异源性抗体，广义指包括异源性抗体、人抗动物抗体、自身抗体在内一类抗体物质，在人体内通过与高滴度的免疫球蛋白结合，使TSH出现假性升高。人体内出现干扰TSH检测的异嗜性抗体主要有以下几种情况：
进食受污染的食品(如未经高温消*的鲜奶)、接触小鼠宠物、实验室与小鼠接触、接受单克隆动物抗体免疫疗法或接种来源于动物血清或组织的疫苗。
自身抗体:自身免疫病患者用药后产生的异嗜性抗体。
自身免疫病患者体内有高亲和力的免疫球蛋白,例如类风湿关节炎
异嗜性抗体干扰TSH检测结果
2.L-T4服用方法不当也可能造成TSH假性
2.L-T4服用方法不当也可能造成TSH假性
滕晓春教授指出，L-T4服用不当是临床上最常见的TSH异常增高原因。正确的L-T4使用（服用和保存）方式为：
L-T4服药方法是每日晨起空腹服药1次,如果剂量大,有不良反应,可以分多次服用。
L-T4在空肠与回肠被吸收,空腹条件下胃内呈酸性状态,其对后续的小肠吸收至关重要。
从吸收最好到最差排序是早餐前60分钟睡前早餐前30分钟餐时。
L-T4保存:干燥、25摄氏度环境。
3.影响LT-4吸收的，都可能导致难治性甲减
滕晓春教授指出，胃肠道疾病是最常见的影响L-T4吸收的疾病，而药物和食物也可能导致L-T4的吸收障碍。根据不同的原因，治疗方法如下表：
表1：L-T4吸收不良的几种情况和应对
那么临床上如何鉴别患者是不是发生了L-T4吸收不良呢？临床上可以通过大剂量（-μg一次口服）后检测患者FT4。滕晓春教授指出：通常情况下如果患者的吸收正常，则FT4可以达到正常上限的2-3倍。
4.如何判断患者L-T4代谢情况？
除了吸收不良，L-T4代谢增加也是难治性甲减的重要病因。而L-T4的代谢异常又分为加速清除和影响转化两种情况。对应的原因和应对策略如下表：
表2：L-T4的代谢异常的原因及应对策略
5.L-T4剂量设计需要计算瘦体重！
滕晓春教授指出，近年来的一些研究发现，甲减患者的L-T4的剂量与患者脂肪组织的重量无关，因此，滕晓春教授提示：
L-T4的治疗剂量取决于患者的病情、年龄、体重。
成年甲减患者的L-T4替代剂量按照体重计算的剂量是每日1.6-1.8μg/kg
肌肉增多型BMI增高者剂量要大于脂肪增多型。
6.血清中的TH正常≠组织中的TH正常
滕晓春教授强调，在诊治甲减患者时，需要