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雪月
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酶美
#肿瘤#
肠上皮内淋巴细胞lymphocytes(IELs)含有大量T细胞，构成机体核心和肠腔之间的关键界面，其不断暴露于食物、微生物和病原体。IEL是对抗病原体的第一道免疫防线。在小鼠和人类IEL中，含有γδT细胞。除了针对肠道感染的免疫监视，γδT细胞还与肿瘤有密切关系。结直肠癌目前是人类健康的一大威胁。炎性肠病患者发生结直肠癌的风险高达20%。然而大多数结直肠癌患者并没有潜在的炎症发生。两种情况下由上皮紊乱和微生物入侵对于恶性细胞存活和肿瘤生长都是必不可少的。γδT细胞也是结直肠癌中浸润的主要淋巴细胞群。但是它们对结直肠癌的发展和进展的作用还不清楚。
来自洛克菲勒大学的DanielMucida团队在Science上发表题为TCR-VγδusagedistinguishesprotumorfromantitumorintestinalγδTcellsubsets的文章。本文章通过平行分析人和小鼠结直肠癌中γδT细胞和肿瘤邻近区域γδT细胞，揭示了γδT亚群中包含抗肿瘤和促肿瘤两种亚型。
作者首先从结直肠癌手术患者的肿瘤和邻近非肿瘤区分选γδT细胞，进行单细胞转录组分析。作者共收集了来自5名患者的个细胞，肿瘤区域个，非肿瘤区域个。分析显示细胞共分为10个不同的细胞簇。肿瘤浸润的γδT细胞中细胞因子表达上升，而非肿瘤区域的细胞呈现出细胞*性相关特征。分析细胞克隆扩增发现肿瘤浸润区Vd1富集，肿瘤区和非肿瘤区都有Vg4富集。在肿瘤区富集的γδT细胞与产IL17的γδT相似，而在邻近区域发现的细胞显示出细胞*性T细胞或产IFNg的γδT细胞特征，与抗肿瘤功能相关。
接下来作者利用两种结直肠癌模型AOM/DSS和APC缺失小鼠模型继续进行分析，分析发现肿瘤浸润的γδT细胞具有抗肿瘤和促肿瘤两种表型。根据PD-1的表达分类为抗肿瘤PD1-IFNg+；促肿瘤表型PD1+IL17+IFNg-，无IL17+IFNg+双阳性细胞。相较于肿瘤邻近组织，两种细胞在肿瘤中的数量明显增加，而CD4+T细胞的数量无明显变化。对两群细胞进行转录组分析证实发现PD1+表达IL17明显增加，而PD1-细胞表达细胞*性相关特征基因。分析γδ分型作者发现肿瘤浸润γδT细胞主要由两个成分组成：Vγ7+和Vγ1+表现出抗肿瘤细胞*性模式，即IFNg+细胞，而PD1+IL17+的细胞主要为Vγ6+Vδ1+。利用基因敲除小鼠和抗体阻断实验分析发现，肠上皮内的Vγ7+和Vγ1+的γδT细胞在肿瘤形成早期中至关重要。而PD1+IL17+则在促进肿瘤生长中较为重要。Vγ6-/-和Vγ4-/-小鼠的肿瘤发展无明显变化，但是免疫细胞肿瘤浸润增加，肿瘤生长受到抑制。
本研究深入平行分析了人和小鼠结直肠癌肿瘤以及非肿瘤区域的γδT的亚型及其功能，详细分解了促肿瘤和抗肿瘤类型的γδT细胞。研究结果也给未来靶向广谱γδT细胞的免疫治疗策略提供警醒。
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