PD-1的问世为肿瘤治疗提供了新的方法，使许多肿瘤患者获益。然而，PD-1与大多数肿瘤药物一样，也存在令医生头疼的问题——耐药。
PD-1抑制剂面对PD-1耐药，该怎么办呢？
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继续用药
当患者出现PD-1耐药、肿瘤进展的时候，继续用药仍然是有疗效的。根据FDA对8项临床试验数据的研究，发现继续使用PD-1治疗的患者要比停止使用PD-1治疗的患者拥有更长的生存时间（24.4个月VS11.2个月）。
要注意的是，根据NCCN指南，一线治疗（包括辅助治疗）免疫治疗快速进展及二线治疗的患者不要考虑继续用药，而停药后没有遗留*副作用且大于三个月复发或进展的患者，可以考虑重启相同治疗。
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更换药物
免疫检查抑制剂除了PD-1，还有PD-L1、CTLA-4和TIGIT等。即使同为PD-1，不同品牌产品在药物结构和药理性质上也不尽相同，使得药物在治疗效果上存在差异。所以，当一种药物耐药后可以选择另外一种药物，或许可以有不错的疗效。
除了更换不同品牌的PD-1产品，也可以将PD-1换为PD-L1等针对不同靶点的药物。《JAMA》、《ThoracicCancer》等医学期刊中均记载有PD-1耐药后换用PD-L1有效的病例。
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药物联用
1）PD-1/PD-L1联合使用
一项PD-1/PD-L1治疗模型揭示了它们的反应动力学和联合作用的潜在协同作用的微妙差异。这一模型允许在没有治疗的情况下获得适应性免疫抵抗，而免疫检查点阻断可以逆转这种抵抗并增强效应细胞的抗肿瘤活性。研究者观察到抗PD-1和抗PD-L1阻断联合治疗具有良好的协同作用。
2）PD-1/TIGIT双阻断
临床前研究表明，T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)可显著减弱抗肿瘤免疫反应。一项关于TIGIT在实体癌症中的系统评价和荟萃分析表明，TIGIT表达与PD-1表达之间存在很强的正相关(OR=1.71,95%CI:1.10-2.68,p值=0.02)，实行PD-1/TIGIT双重阻断可能有助于克服实体癌症患者的耐药状态。
3）PD-1/STING-LNP联用
STING-LNP与抗PD-1联合具有协同抗肿瘤作用。研究结果表明，STING-LNP治疗显著提高了肺转移瘤中CD3、CD4、NK1.1、PD-1和干扰素-γ的表达。这是因为，肝巨噬细胞含有内化的STING-LNPs，可激活人体内表达PD-1的NK细胞，被激活的NK细胞产生干扰素-γ，导致癌细胞中增加表达PD-L1，从而于PD-1产生协同抗肿瘤作用。
4）PD-1/二甲双胍联用
近年来，二甲双胍的抗癌作用得到了广泛的研究，因为它能减少CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞的免疫衰竭，从而增强T细胞介导的对肿瘤细胞的免疫应答。一个小细胞肺癌的病例中，患者接受nivolumab单抗治疗2年，直到出现疾病进展之后，采用二甲双胍联合尼鲁单抗治疗，有超过6个月的显著的持续反应。其大概原理是：二甲双胍在体内和体外均能抑制肿瘤细胞耗氧，减少肿瘤内缺氧，从而提高抗PD-1治疗的敏感性。
5）CTLA-4与PD1/PD-L1联用
一项针对细胞*性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和PD-1/PD-L1协调作用的研究，采用免疫组化(IHC)检测和量化例肝内胆管癌患者的CTLA-4、FOXP3和PD-L1。
研究显示，CTLA-4在肝内胆管癌肿瘤浸润细胞中表达增加，且其表达谱与PD1/PD-L1不同，提示针对PD1/PD-L1和CTLA-4的联合治疗可能对治疗肝内胆管癌患者有用。
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粪菌移植，改善肠道菌群
在临床前模型和癌症患者中，肠道微生物群的组成与抗PD-1疗效相关。已有多项研究证明通过粪菌移植改变肠道微生物群，来克服抗PD-1的耐药性。一项正在进行的临床试验显示，在15例黑色素瘤患者中有6例临床获益。FMT和抗PD-1改变了肠道微生物群，并重新编程了肿瘤微环境，以克服对抗PD-1的耐药性。
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肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)过继疗法
在一项肿瘤浸润淋巴细胞治疗抗PD-1耐药转移性肺癌的1期试验中，20例nivolumab单药治疗初期进展的晚期非小细胞肺癌患者接受了环磷酰胺和氟达拉滨淋巴耗竭、TIL输注和白细胞介素-2治疗，随后接受尼鲁单抗维持治疗。在13例可评估的患者中，3例证实缓解，11例肿瘤负荷减轻，中位数最佳变化为35%。两名患者在1.5年后获得完全缓解。
在随后的分析研究中，多种癌症突变的T细胞在TIL治疗后被检测到，并在应答患者中富集。治疗后，外周血新抗原反应性T细胞克隆型增加并持续存在。
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新药AK
AK是一款国研PD-1/CTLA-4免疫“双抗”药物，可以同时抑制PD-1和CTLA-4两类免疫检查点。
在年ESMO会议上公布了该药的研究结果：6例曾经接受过PD-1/L1抑制剂治疗的患者接受了AK治疗，其中1例患者达到了部分缓解，缓解率16.7%；但所有6例患者的病灶都有不同程度的缩小，疾病控制率达到了%！
参考文献：
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