ASH
恒瑞医药创新药多项血液学领域研究亮相国际学术舞台###
年12月10日，第64届美国血液学年会（ASH）在美国新奥尔良通过线上+线下组合会议的形式开幕。作为全世界血液学工作者的盛会，ASH每年都会吸引来自全球多个国家的专业人士参会，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。
恒瑞医药作为中国医药创新代表性企业，本次大会有包括创新药海曲泊帕（恒曲）、艾玛昔替尼（SHR）、卡瑞利珠单抗（艾瑞卡），以及引进产品林普利塞（因他瑞）在内的多项研究入选，成功彰显了恒瑞医药的风采，也证明了中国自主创新的实力。
海曲泊帕：中国首个TPO-RA，
5项研究入选彰显自主创新力量
海曲泊帕乙醇胺片（恒曲）为恒瑞医药研发的1类创新药，是中国首个自主研发TPO受体激动剂（TPO-RA），于年6月17日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者，以及对免疫抑制治疗疗效不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者。其在肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）、非重型再生障碍性贫血（NSAA）、移植后血小板减少、骨髓增生异常性肿瘤（MDS）等其他血小板减少症领域的研究也在进行中。
本次大会，共有5项关于海曲泊帕的研究成功入选。
研究一：海曲泊帕联合猪源抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素A（CsA）治疗再生障碍性贫血：一项前瞻性研究的早期结果[1]
标准免疫抑制治疗（IST）联合TPO-RA可作为不适合造血干细胞移植（HSCT）的重型再生障碍性贫血（SAA）患者的一线治疗方案。该研究纳入32例患者，与对照组（既往接受标准IST治疗的再生障碍性贫血患者）相比，海曲泊帕组的客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、达到血液缓解的中位时间、达到血小板（PLT）≥×/L的中位时间均有明显优势。研究期间未有患者因不良事件停用海曲泊帕，且截止最后随访时间未发现患者发生染色体克隆演变。综上，海曲泊帕联合标准IST可有效治疗再生障碍性贫血，且能显著提高患者血液学反应的速度和强度。
研究二：海曲泊帕在再生障碍性贫血（AA）中的铁螯合作用：II期研究事后分析[2]
长期输血导致的铁过载是再生障碍性贫血患者的一个重要特征。既往研究表明，艾曲泊帕可降低细胞内的铁蛋白水平。海曲泊帕是中国唯一获批治疗SAA的TPO-RA，其铁螯合区域与艾曲泊帕类似，推测海曲泊帕亦可降低患者体内的铁负荷。对既往II期研究数据进行事后分析，评估海曲泊帕对SAA患者铁代谢的影响。研究纳入35例患者，中位基线铁蛋白（SF）水平为.7ng/ml，其中24例患者诊断为铁过载（SF水平≥0ng/ml）。18周评估时，35例患者中位SF水平为.1（5.4-.0）ng/ml，较基线下降18.1%（P=0.，中位ΔSF.8ng/ml）。综上，海曲泊帕具有显著的铁螯合作用，在海曲泊帕促造血和铁清除双重作用下SAA患者会有更多获益。
研究三：ITP患者从艾曲泊帕转换为海曲泊帕治疗：多中心III期临床试验事后分析[3]
既往研究表明，对于1种TPO-RA无效或不耐受的ITP患者可以更换为其他TPO-RA治疗，但多为回顾性数据，海曲泊帕为中国首个自主研发的TPO-RA，研究者对其III期注册研究进行了事后分析，前瞻性评估从艾曲泊帕转换为海曲泊帕的疗效和安全性。该研究共纳入63例转换治疗患者，艾曲泊帕给药14周后直接转换为海曲泊帕，继续治疗24周。其中56例患者（88.9%）从艾曲泊帕转换至海曲泊帕后血小板计数达到或维持在50×/L以上，转换前血小板计数低于30×/L的患者，66.7%（8/12）转换后血小板计数升至50×/L以上。转换前血小板计数在30~50×/L之间的患者，88.9%（8/9）转换后血小板计数升至50×/L以上。综上，艾曲泊帕转换为海曲泊帕治疗后仍然有效，即使是之前应答不佳的患者也有很高的应答率。
研究四：海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO）用于肿瘤治疗所致血小板减少症[4]
本研究回顾性纳入年1月至年6月期间在首都医科医院肿瘤科就诊且发生肿瘤治疗所致血小板减少症（PLT＜50×/L）的58例患者，其中28例接受海曲泊帕联合rhTPO治疗，30例接受rhTPO单药治疗。主要研究终点为治疗7天内获得应答的患者比例，其中应答标准定义为无需输注血小板且PLT升高≥50×/L或至少基线的2倍或PLT升至≥×/L。研究结果显示，海曲泊帕联合rhTPO组21例（75%）患者在治疗7天内获得应答，其中11例（39.3%）患者PLT升至≥x/L，而rhTPO组分别为9例（30%）和3例（10%）患者。海曲泊帕联合rhTPO组第3、5、7、9天中位PLT水平均高于rhTPO组（图1）。两组中位治疗时间分别为6.5天（4-13）和9.5天（5-14），有显著统计学差异（P＜0.）。以上结果表明，针对肿瘤治疗所致血小板减少症的患者，与单用rhTPO相比，海曲泊帕联合rhTPO可更快且更有效地提升血小板水平。
研究五：海曲泊帕促进血液病患者异基因造血干细胞移植后血小板植入[5]
本研究纳入17例接受异基因造血干细胞移植的成人急性白血病患者，旨在评估海曲泊帕用于移植后促血小板植入的疗效与安全性。海曲泊帕7.5mg/d用药后血小板植入率相比于历史空白对照显著增高（+21dPR率,89%vs59%,p=0.05；+50dCR率,94%vs65%,p=0.03）。血小板植入达到PR和CR的中位时间分别为13天（8-24）和20天（14-61）。中性粒细胞植入中位时间为11天（9-19）。未发现新的安全性信号。以上结果表明，海曲泊帕可以有效促进恶性血液病患者异基因造血干细胞移植后血小板植入，且不增加患者安全风险。
林普利塞：
治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的新选择
林普利塞（因他瑞）是由璎黎药业研发、恒瑞医药引进的一种高选择性PI3Kδ小分子抑制剂。年11月9日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准林普利塞的新药上市申请，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。本次大会，一项林普利塞相关研究成功入选，即林普利塞治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的研究更新[6]。
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一种侵袭性恶性淋巴瘤，复发和/或难治性(R/R)PTCL的治疗选择有限，中位无进展生存期(mPFS)仅3-4个月。新型PI3Kδ选择性抑制剂林普利塞在之前B细胞恶性肿瘤的临床试验中显示良好的安全性。
本次研究更新了林普利塞在R/RPTCL患者中的疗效和安全性数据，共纳入43例不同PTCL病理亚型的患者：总有效率为60%，35%达到完全缓解，26%达到部分缓解，23%疾病稳定，疾病控制率为84%，中位至缓解时间1.9个月。安全性结果与林普利塞其它研究一致。综上，在R/RPTCL患者群体中，林普利塞的总体安全性和有效性值得期待。目前林普利塞正在中国开展R/RPTCL2期注册研究，在美国/欧盟开展R/RT细胞淋巴瘤的2期研究。
艾玛昔替尼（SHR）：
治疗慢性移植物抗宿主病令人鼓舞的新方案
艾玛昔替尼（SHR）是一种小分子JAK1选择性抑制剂，由恒瑞医药及其控股子公司瑞石生物联合开发，目前已开展了包括类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、特异性皮炎、斑秃、银屑病关节炎等多领域的临床研究。本次大会，一项艾玛昔替尼（SHR）相关研究成功入选，即JAK1选择性抑制剂SHR联合泼尼松一线治疗异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的I期研究结果[7]。
cGVHD是allo-HSCT的一种危及生命的并发症，发病率为40-70%，会对各器官功能造成影响，严重降低患者生活质量。cGVHD的一线标准治疗方案是泼尼松±钙调磷酸酶抑制剂，但大多数患者反应不佳，且长期使用糖皮质激素可能会导致各种副作用。SHR已在GVHD的临床前模型中证明了其疗效，可能成为治疗慢性移植物抗宿主病的新武器。
本研究探索了SHR联合泼尼松作为allo-HSCT后新诊断cGVHD一线治疗的安全性和有效性。在18例可评估的患者中，SHR联合泼尼松治疗第4周的ORR为94.4%，其中4例患者（22.2%）达到完全缓解，13例患者（72.2%）达到部分缓解。未发现SHR治疗相关的严重不良事件。综上，SHR联合泼尼松一线治疗cGVHD患者呈现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。
卡瑞利珠单抗：
经典霍奇金淋巴瘤患者一线治疗新选择
卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-1单克隆抗体，可用于晚期肺癌、肝癌、食管癌和霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤疾病的治疗。本次大会，一项卡瑞利珠单抗相关研究成功入选，即卡瑞利珠单抗联合AVD(表柔比星、长春新碱、达卡巴嗪)一线治疗晚期经典霍奇金淋巴瘤二期临床试验[8]。
霍奇金淋巴瘤(Hodgkin淋巴瘤，HL)是一种淋巴系统恶性肿瘤，约95%为经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。ABVD和BEACOPP方案是cHL目前常用的一线诱导治疗方案。序贯放疗是缓解后对残留病变或大肿块进行的标准治疗方法。研究发现PD-1/PD-L1通路在cHL的发生发展中起着重要作用。阻断PD-1/PD-L1的信号通路可解除免疫抑制，促进免疫系统清除RS细胞。此项研究的目的是评估卡瑞利珠单抗联合AVD(表柔比星、长春新碱和达卡巴嗪)一线治疗晚期cHL患者的疗效和安全性。共纳入20例患者接受6个周期卡瑞利珠单抗联合AVD方案作为一线治疗方案，目前17例患者完成了全部治疗，其中15例患者达到完全缓解(88.2%)，2例患者部分缓解PR(11.8%)。2年的PFS尚未成熟。联合方案耐受性良好。综上，卡瑞利珠单抗联合AVD一线治疗晚期cHL患者疗效良好，ORR达%，且安全可耐受。
年ASH大会，恒瑞医药多项创新药研究登上国际学术舞台，充分展示中国医药自主创新的实力。未来，恒瑞医药将持续实施科技创新和国际化双轮驱动发展战略，深入践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，专注医药创新，深耕健康事业，更好地服务全球患者。