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年1月22-23日，由中华医学会风湿免疫病学分会指导、医学界传媒主办的“乘风破浪——风湿病学年度盘点”已在线上圆满召开。中医院戴冽教授在会议期间分享了年类风湿关节炎（RA）的研究进展。
戴冽教授在开头指出，基于Pubmed检索，-年期间发表有关RA的研究越来越多，中国关于RA的研究也逐年上升（见图1）。年共检索到篇RA相关研究，且在TheLancet、JAMA等顶级杂志均有发表。可以看出，无论是在全球还是在中国，RA一直是一个重要的研究领域。
图1：Pubmed检索到的年至年发表的RA相关研究
随后，戴冽教授带领大家回顾了年度有关RA治疗决策、早期诊断、早期预防的重要进展。
时隔6年，ACR更新RA诊疗指南
年，美国风湿病学会（ACR）发布了RA诊疗指南[1]，距版指南发布已时隔6年。那么，相较于版指南，新版指南具体更新了哪些内容呢？
01
DMARDs的初始治疗该怎么选择？
对于未接受改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗的中高疾病活动度RA患者，指南强烈推荐甲氨蝶呤单药治疗[1]；对于既往接受除甲氨蝶呤外其他传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗的中高度疾病活动度患者，指南有条件地推荐甲氨蝶呤单药治疗[1]，而非立即启用生物制剂或者是小分子靶向药物，这也强调了甲氨蝶呤在RA治疗中锚定药物的地位。
对于既往未接受DMARDs治疗的低疾病活动度患者，指南推荐使用羟氯喹＞柳氮磺吡啶＞甲氨蝶呤＞来氟米特[1]，有别于版指南建议（无论疾病活动度高低均首选甲氨蝶呤）。
在糖皮质激素使用方面，对于未启用DMARDs的中高疾病活动度患者，指南认为不使用糖皮质激素＞短期（＜3个月）使用＞长期（≥3个月）使用[1]。
02
甲氨蝶呤具体如何使用？
对初始治疗的患者，指南推荐甲氨蝶呤的使用方法：口服＞皮下注射，4-6周内起始/滴定剂量≥15mg/周[1]。
那么甲氨蝶呤如何增加剂量呢？年发表的一项研究评价了两种甲氨蝶呤剂量递增策略治疗RA的疗效差异，两组起始剂量均为15mg/周，最终增至25mg/周，常规递增组为每4周增加5mg，快速递增组为每2周增加5mg。
结果发现，快速递增组与常规递增组疗效无显著差异（见图2），除了最初较高的胃肠道不良反应，快速递增组并没有增加不良反应发生率（见图3）[2]。“这提示在临床上应用甲氨蝶呤时可以从15mg/周开始，每4周增加5mg，直至RA患者缓解或最大耐受的剂量”戴冽教授介绍道。
图2：两种甲氨蝶呤剂量递增策略的疗效对比
图3：两种甲氨蝶呤剂量递增策略的安全性对比
此外，对于口服甲氨蝶呤不耐受的患者，指南推荐以分多次给药、改为皮下注射、增加叶酸剂量等方式进行调整。
03
糖皮质激素使用为何受限？
“在版RA指南中，强烈建议不长期使用糖皮质激素，也有条件地建议不短期使用糖皮质激素[1]。这表明糖皮质激素在RA治疗中的地位越来越低了，这与糖皮质激素的副作用和减停困难有关。”戴冽教授指出。
关于糖皮质激素的副作用，一项队列研究结果表明，在接受DMARDs治疗的RA患者中，糖皮质激素可增加严重感染的风险，即使≤5mg/d的剂量也存在诱发严重感染的风险（见图4）[3]。
另一项研究评估了糖皮质激素诱发心血管事件的风险，发现在未使用过类固醇的RA患者开始接受糖皮质激素治疗时，糖皮质激素剂量≥5mg/d、累积疗程＞81d、累积剂量＞mg时均会增加心血管事件的风险[4]，这提示糖皮质激素使用时间不足3个月也会增加RA患者的心血管事件发生风险。
图4：糖皮质激素剂量与严重感染风险的联系
关于糖皮质激素减停困难，BeSt和IMPROVED研究的事后分析显示，RA患者使用糖皮质激素第一次停用后约有40%的复发率，第二次停用糖皮质激素后约50%的患者再次复发。且除了停药时的疾病活动度，根据其他基线特征无法预测患者是否可以停用糖皮质激素[5]。
在真实世界研究中，RA患者使用糖皮质激素在前6个月仅能减量50%，以后减量速度慢，直至在48个月时才能完全停用（见图5）。在第6个月、第1年、第2年和第3年，糖皮质激素停药可能性分别为9.7%、26.6%、48.0%和58.6%[6]。
图5：RA患者糖皮质激素剂量减停情况
04
调整治疗该何去何从？
那么，对于初始治疗未达标的RA患者，该怎样调整治疗方案呢？需要强调的是，对于未达标患者，指南建议仍采取达标治疗的策略，并推荐低疾病活动度为治疗目标[1]。使用最大耐受剂量甲氨蝶呤仍未达标的患者，有条件推荐联用生物制剂或小分子靶向药物，而非三联疗法[1]。
值得一提的是，有研究评估了三联疗法与生物制剂联合甲氨蝶呤的疗效差异，发现二者之间无显著差异[7]。指南推荐使用甲氨蝶呤但未达标的患者联用生物制剂或小分子靶向药，而非三联疗法，主要是考虑到患者希望病情得到更快改善，而生物制剂或小分子靶向药物起效更快[1]。
05
药物减停该如何抉择？
相比旧版指南，版指南对RA患者达标后的处理给出了更明确的策略，建议患者达到（低疾病活动度或缓解）至少6个月后，再考虑减药，而且条件推荐继续使用当前剂量＞减量＞逐渐停药＞突然停药[1]。
年JAMA发表的研究也证实，在接受csDMARD治疗的缓解期RA患者中，半剂量csDMARDs治疗较稳定剂量csDMARDs治疗的复发风险高（见图6）[8]。
图6：csDMARDs半剂量组与稳定剂量组的复发风险对比
对于接受三联疗法并希望停用DMARDs的患者，有条件地推荐逐步停用柳氮磺吡啶，而不是逐步停用羟氯喹[1]。
使用甲氨蝶呤联用生物制剂或小分子靶向药物的患者希望停用DMARDs时，有条件地推荐逐步停用甲氨蝶呤，而不是逐步停用生物制剂或小分子靶向药物[1]。
目前已有研究证实依那西普单药治疗RA患者维持缓解的疗效优于甲氨蝶呤单药治疗，且与联合治疗效果相似（见图7）[9]。但是近期研究发现甲氨蝶呤治疗RA时，患者的复合心血管不良事件风险降低24%，因心力衰竭住院的风险降低57%，而且这些影响不是通过降低RA疾病活动度来介导的[10]。此外，甲氨蝶呤可以降低甲氨蝶呤联合生物制剂初始治疗的RA患者的心血管不良事件发生风险[11]。
图7：三种疗法对RA的维持缓解效果
06
特殊人群如何管理？
特殊人群包括患有皮下结节、肺病、心力衰竭、淋巴增殖性疾病、乙肝、非酒精性脂肪肝、无感染的持续性低丙种球蛋白血症、非结核分枝杆菌肺病，以及存在严重感染病史的RA患者[1]。其中，利妥昔单抗被有条件地推荐治疗既往患有淋巴增殖性疾病且具有中高度疾病活动度的患者[1]。
高度警惕，FDA要求
JAK抑制剂新增黑框警告
年另一件RA领域的重要事件是美国食品药品监督管理局（FDA）要求JAK抑制剂新增严重心血管事件、恶性肿瘤、血栓形成和死亡风险的黑框警告[12]。
FDA一方面建议JAK抑制剂仅限用于对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂应答欠佳的患者；另一方面强调要特别考虑目前或既往吸烟者、有其他心血管危险因素者、患恶性肿瘤者、既往有恶性肿瘤[治疗成功的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）除外]者的风险-获益[12]。
FDA做出此更新主要是由于近期公布的安全性研究结果。该研究发现托法替布治疗RA患者的主要心血管不良事件和除外NMSC的恶性肿瘤风险比TNF-α抑制剂高（见图8），且托法替布发生严重感染、带状疱疹、肺栓塞、下肢深静脉血栓等不良事件的风险也高于TNF-α抑制剂[13]。FDA认为由于其他JAK抑制剂与托法替布共享作用机制，可能在安全性试验中具有相似的安全性风险，所以针对目前已获批的JAK抑制剂做出了黑框警告[12]。
图8：托法替布与TNF-α抑制剂的主要心血管不良事件、恶性肿瘤风险对比
“版ACR指南的正文也提到，在调整治疗时，目前还没有关于生物制剂与小分子靶向药物比较的建议，而FDA发布的安全性数据可能会使得这一条建议（使用甲氨蝶呤联用生物制剂或小分子靶向药物的患者希望停用DMARDs时，条件推荐逐步停用甲氨蝶呤，而不是逐步停用生物制剂或小分子靶向药物）在将来被修改[1]。”戴冽教授分析道，“而我们综合版ACR指南推荐和FDA发布的警告，在临床上可以考虑先启用TNF-α抑制剂，在TNF-α抑制剂治疗无效后再启用小分子靶向药物。”
节防患未然，重视
Pre-RA的早期识别与干预
早期诊断、早期治疗一直是RA领域的热点话题。戴冽教授指出：“由于RA目前无法根治，如果能准确预测RA发病风险，识别RA风险人群，并有效预防、阻止其发展成RA，一定是医患喜闻乐见的，这将是未来RA领域的重点研究方向。”
关于RA发病风险的预测，年发布的综述汇总了一系列前瞻性队列研究，发现以下情况均与RA的高风险发展相关：抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）或IgM-RF有2次阳性指标，且出现关节痛；风湿免疫科医生临床怀疑小关节关节痛，病程1年；ACPA阳性和肌骨症状；一级亲属患有RA；ACPA阳性和肌骨疼痛等。这些阶段均未达到RA的诊断标准，但是属于临床前RA（Pre-RA）[14]。
那么，针对这些RA风险人群究竟有哪些预防措施呢？该综述也汇总了相关试验，其中三项研究已完成，结果发现地塞米松可以减轻ACPA浓度，但无法减轻关节炎；利妥昔单抗可以在5个月内抑制关节炎发作，且风险数值降低[14]。
另一项因纳入率低而提前终止的研究最近公布了研究结果，显示阿托伐他汀不能预防高危人群发展为RA[15]。此外，还有关于阿巴西普、唑来膦酸、甲氨蝶呤、羟氯喹等药物是否可以预防风险人群发展为RA的研究，目前正在进行中[14]。
值得一提的是，一项研究指出，尽管Pre-RA患者尚未确诊RA，但由于遗传风险、可改变的健康风险、血清学和症状的任何组合而具有较高RA风险[16]。此外，基因风险、一级亲属患有RA、不良生活习惯、ACPA和/或类风湿因子（RF）阳性、关节痛、临床疑似关节痛或炎性关节炎的组合会增加临床RA的风险（见图9）[16]。
图9：Pre-RA患者的风险累积
基于以上风险因素，该研究提出了11种降低RA患病风险的建议：
戒烟；
减少吸入二氧化硅、粉尘和职业风险的暴露；
维持健康体重；
增加业余时间体育活动；
保持良好口腔卫生；
如果可能，尽量采用母乳喂养；
提高饮食质量，避免高盐饮食；
多吃富含Omega-3脂肪酸和鱼类；
减少含糖饮料的摄入量；
适量饮酒；
保持维生素D充足[16]。
这些措施降低风险的作用可能相对比较温和，但是患者可能更容易接受。
最后，戴冽教授强调：“在年，RA研究领域无论是从风险人群的预测与预防，还是确诊患者的药物治疗，都有一些重大进展和更新。作为临床医生，我们应该密切