撰文丨橙子
#克罗恩病#(Crohn’sdisease，CD)是一种免疫相关的肠道炎症性疾病，由环境、免疫和微生物等因素在遗传易感个体上的组合所引起。克罗恩病确切的免疫问题尚不明确。全基因组关联研究(Genome-wideassociationstudies，GWASs)成功发现了超过多个和包括克罗恩病在内的炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)相关的位点，但是大多数发现的位点不定位在基因，而是位于一些可能具有调控功能的序列，只有一小部分位点定位在编码区域，为克罗恩病的发病机制提供线索。
为了更好地定义克罗恩病的生物靶点，近日，来自美国麻省理工学院-哈佛大学博得研究所等多个研究中心的研究人员（*海亮教授为通讯作者之一，苑锴博士为共同一作）在NatureGenetics杂志上发表了题为Large-scalesequencingidentifiesmultiplegenesandrarevariantsassociatedwithCrohn’sdiseasesusceptibility的文章，共同分析了来自3万多名克罗恩式病患者和8万名对照组人群的外显子测序数据，发现了10个与普通型CD发病相关的基因，这些基因的发现重申了先天和适应性免疫细胞以及细胞自噬在CD发病机制中的重要功能，提示了间充质细胞在肠道炎症的发展和维持中的作用，这一发现为开发新的治疗方式提供了重要的理论基础。
这篇文章中，作者使用了来自国际炎症性肠病遗传学联盟(InternationalInflammatoryBowelDiseaseGeneticsConsortium，IIBDGC)超过12个国家的克罗恩病病例和对照标本进行了大规模的外显子组测序。主要分析包括了3万例CD病例和8万例非IBD对照样本的外显子组测序。外显子组测序可以在蛋白编码区检测到在GWAS中无法检测的低频和罕见突变。和GWASs常常找到的大量难以解释其机制的非编码区致病突变相比，外显子测序可以通过改变蛋白的罕见突变，直接定位到提高或者降低IBD疾病风险的特定基因，非常有利于下一步的机制和药物靶点研发。
作者找到了45个和疾病显著相关的外显子变异，验证了多个GWASs和早期测序工作的发现。这45个变异帮助作者找到了10个新的IBD致病基因，其中6个位于过去从未报道过的基因区域，4个位于GWASs报道过的区域，帮助把GWAS找到的非编码信号连接到其基因靶点上。作者发现一部分新CD基因位于已知的一系列信号通路，包括自噬，炎症反应功能等的贡献，同时还发现许多新的CD基因与间充质细胞(mesenchymalcell,MCs)在肠道内稳态中的作用有关，这一途径此前未被遗传研究涉及。
炎症粘膜示意图，展示了一系列新发现的间充质相关基因及其作用机制
总的来说，在这篇文章中，作者证明了大规模的外显子组测序可以补充以往的GWASs研究，本研究中发现的新基因进一步证实了先天性免疫细胞和适应性免疫细胞以及自噬在克罗恩发病中的核心作用，并指出了克罗恩病和间充质细胞之间的关联，为新药研发以及克罗恩病的治疗提供了额外的理论基础。另外，作者预计，正在进行的针对溃疡性结肠炎的进一步测序工作将会在明年完成，从而能够对溃疡性结肠炎进行更全面的研究。
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