原创李娜金文婷等SIFIC感染官微
作者：李娜金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
女性，13岁，广西人，学生，-07-30医院感染病科
主诉：反复腰骶部疼痛8月余
现病史：
年11月无明显诱因出现腰骶部疼痛，呈持续性，弯腰困难，无发热，未予重视，症状持续3-4周后自行好转。
年4月中旬再次出现腰骶部疼痛，症状及性质同前，伴发热，Tmax39.6℃，发热时疼痛明显，不能耐受。-04-16医院，查：WBC7./L，N44.4%，ESR48mm/H，CRP12.83mg/L。腰椎MRI报告：S1骨质破坏并周围囊性肿块，慢性骨感染并周围脓肿形成？肿瘤性病变？腰椎CT报告：S1椎体感染性病变并周围脓肿形成。
-04-27医院行“全麻下脊柱结核病灶清除术+肠粘连松解术”。术中脓液涂片找抗酸杆菌（+），术后病理示：纤维结缔组织内见炎细胞反应，组织挤压严重，六胺银、PAS及抗酸染色均阴性。医院予利福平+异烟肼+乙胺丁醇抗结核治疗，服药1周后出现轻度肝损，调整方案为利福喷丁+吡嗪酰胺。术后患者未再发热，腰痛明显好转。
-05-24复查腰椎MRI示S1椎体前脓肿病灶较前缩小。
-06-09术中脓液培养结果回报（04-27送检）：非结核分枝杆菌（+），结核分枝杆菌（-）。06-18予调整抗感染方案为：利福平+乙胺丁醇+头孢西丁（共10天），06-29调整方案为口服克拉霉素+利福平+乙胺丁醇。
-07-28至我院就诊，门诊查T-SPOT.TBA/B0/0。为进一步诊治收住我科。
病程中，患者精神、睡眠、胃纳尚可，大小便无殊，体重无明显变化。
既往史及个人史：年因车祸致颅脑外伤，CT示“少量脑出血”(具体不详)，当时未做腰穿及其他有创操作，医院保守治疗后痊愈。无针灸史。
二、入院检查（-07-30）
体格检查
T36.8℃，P88次/分，R20次/分，BP/58mmHg
查体：神清，精神可，呼吸平稳，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛或反跳痛。双下肢无水肿。四肢脊柱无明显畸形，活动度可。
实验室检查
血常规：WBC6./L，N43.4%，L43.6%，Hbg/L，PLT/L。
尿常规：蛋白，隐血。粪常规+隐血：阴性。
炎症标志物：hsCRP1mg/L，ESR21mm/H，PCT0.02ng/mL。
肝肾功能、电解质、出凝血功能均正常范围。
免疫球蛋白+补体全套：均正常。免疫固定电泳：阴性。
自身抗体：均阴性。
肿瘤标志物：NSE20.0ng/mL，胃泌素释放肽前体68.1pg/mL，余肿瘤标志物正常。
甲状腺功能：TSH6.uIU/mL，T3、T4、FT3、FT4正常。
细胞因子：IL-1β18.8pg/mL，余细胞因子均在正常范围。
细胞免疫功能正常：CD4/CD81.2，CDcells/uL。
辅助检查
心电图：正常。
心超：正常。
胸部CT：正常。
三、临床分析
病史特点：青少年女性，反复腰骶部痛8月余，病程中有发热，CRP及ESR轻度升高，PCT正常，影像学示腰骶椎骨感染性病变并周围脓肿形成，外院骨ECT检查示多部位骨代谢活跃；术中标本涂片找抗酸杆菌阳性，后培养结果证实为非结核分枝杆菌。疾病诊断和鉴别诊断考虑如下：
结核分枝杆菌感染：我国是结核病高发国家，肺外结核中，骨结核尤其是椎体结核相对多见。本患者病变部位为腰骶椎体及周围组织，表现为骨质破坏、冷脓肿形成，术中脓液标本找抗酸杆菌阳性，可符合骨结核感染的表现。但外院结核培养为非结核分枝杆菌（NontuberculousMycobacteria,NTM），虽然分枝杆菌培养阳性后胶体金检测MPB64抗原存在假阴性可能，但我院查T-SPOT.TB阴性，结核分枝杆菌感染证据不足。有条件应再获取病灶部位的标本（脓液、周围软组织、甚至骨组织）送检病理、涂片找抗酸杆菌、微生物培养、XpertMTB/RIF、病原宏基因二代测序（metgenomicNext-GenerationSequencing,mNGS）检查以明确或排除诊断。
非结核分枝杆菌(NTM)感染：患者T-SPOT.TB阴性，外院手术获取标本涂片抗酸杆菌阳性，培养结果为NTM，似乎诊断明确。但此部位的NTM感染较罕见，且患者并无免疫抑制基础，无播散性感染证据。应完善细胞免疫功能评估患者免疫状态，有条件应再获取病灶部位标本反复进行微生物培养，并完善菌种鉴定及药敏检测。
其他病原体：青少年女性出现腰骶椎体及周围组织感染、盆腔脓肿，需考虑常见病原体如金*色葡萄球菌，以及肠道革兰阴性杆菌、厌氧菌、铜绿假单胞菌等感染。但本患者为慢性病程，且起病前并无局部外伤、手术、穿刺史，亦无脓*血症的表现，外院术中脓液也未培养出普通细菌，因此上述病原体引起的血源性播散、或有创操作导致的外源性感染可能性不大。此外，影像学未见病灶累及子宫及附件，暂不考虑考虑妇科疾病导致可能。外院术中见肠粘连，不除外肠道菌群易位导致感染的可能，但病程中并无腹痛、腹泻等不适。可获取病灶部位标本进行微生物培养、mNGS检测以明确或排除诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-08-03行腰椎、骶骨增强MRI：L5-S1椎间盘、L5及S1感染伴骶前冷脓肿形成（较-05-24外院片病灶范围扩大）。
08-04起予阿奇霉素0.25gqd+利福布汀0.3gqd+乙胺丁醇0.75gqd+阿米卡星0.4gqd抗NTM治疗。
08-05多学科联合门诊（MDT）考虑：目前腰骶部感染经验性药物治疗效果不佳，可考虑行手术治疗，但因脓肿位置较深，且与邻近脏器有粘连，手术风险较大（如出血、脓肿破裂、继发感染等），反复与患者家属沟通，获知情理解，拟行手术获取深部标本以助进一步诊治。
08-09患者出现发热，Tmax39.4℃，08-10查：WBC2./L，N56.4%。予停用利福布汀，遂转入骨科病房。
08-11全麻下行前路L5-S1椎间隙及骶前脓肿病灶清除术，术中见L5/S1椎间隙前方前纵韧带下骶前脓肿，穿刺抽出约15mL稀薄米*脓液，予切开脓肿壁约2cm探查，见脓腔向上通入L5、S1椎间隙及L5椎体，向下通入盆腔。予清除脓液、刮除脓肿壁脓苔，冲洗后放置引流。术后患者体温正常。
08-11骶前脓液XpertMTB/RIF：阴性。
08-13骶前脓液分枝杆菌菌种鉴定基因检测结果：脓肿分枝杆菌。
08-14转回感染病科，予调整针对脓肿分枝杆菌的抗感染方案：阿奇霉素0.25gqd+多西环素0.1gq12h+头孢美唑2gq8h+阿米卡星0.6gqd。
08-15骶前脓液mNGS结果：检出脓肿分枝杆菌核酸序列，种严格序列数2条。
08-17患者体温升至38.3℃，诉伤口引流处及腰骶尾部疼痛，复查WBC9./L，N68.5%；hsCRP16.3mg/L，ESR52mm/H。
08-18复查盆腔增强MRI：L5-S2椎体及相应椎间隙、骶前及盆腔、右侧髂窝感染伴冷脓肿形成，较08-03片稍缩小。
08-19骶前脓液分枝杆菌培养结果回报：分枝杆菌属1+。
08-21手术病理结果回报：（L5-S1椎间隙及骶前脓肿）肉芽肿性病变伴坏死，部分区可见大量急慢性炎症细胞浸润。特殊染色未查见明确阳性病原体，结核不能完全除外。
08-25起加用利奈唑胺0.6gpoq12h抗感染。08-27复查炎症标志物降至正常。
08-28出院，回当地继续抗感染方案为：阿奇霉素0.25gqd+多西环素0.1gq12h+利奈唑胺0.6gq12h（09-01起减量为0.6gqd）+阿米卡星0.6givgttqd。
出院后随访
09-04抗IFN-γ自身抗体检测结果回报：阴性。
09-16（骶前脓液）脓肿NTM菌株药敏结果回报。
第二次住院（.9.23-.10.13）
09-23第二次住院，查炎症标志物正常，WBC5./L，N34.2%；ESR17mm/H，hsCRP0.3mg/L，PCT0.02ng/mL；肝肾功能无殊；细胞免疫功能正常。依据药敏结果予停利奈唑胺。
09-24腰椎MRI平扫、盆腔增强MRI：L5-S1椎体及相应椎间隙、骶前及盆腔脓肿病灶（约30mm-40mm），较-08-18片病灶范围缩小。
09-28起调整抗感染方案为：阿奇霉素0.25gqd+头孢美唑2gq8h+阿米卡星0.6gqd+替加环素50mgq12h抗感染治疗。患者使用替加环素后反复出现恶心、呕吐、腹部不适，考虑不耐受，于09-29停用。
10-11复测脓肿NTM药敏结果回报，与09-16基本相仿。继续抗感染方案：阿奇霉素0.25gqd+头孢美唑2gq8h+阿米卡星0.6gqd。期间随访炎症标志物正常、肝肾功能无殊。
10-13出院，回医院继续治疗，因当地无头孢美唑，暂调整方案为阿奇霉素+头孢西丁+阿米卡星。
第三次住院（.12.10-）
12-10第三次住院，查WBC6./L，N39.1%，ESR32mm/H，hsCRP0.3mg/L，PCT0.04ng/ml；肝肾功能无殊；细胞免疫功能正常。
12-10腰椎平扫、盆腔增强MRI：L5-S1感染伴骶前脓肿综合治疗后改变（大小约28mm15mm），较-09-24前片略改善。
目前继续阿奇霉素0.25gqd+头孢美唑2gq8h+阿米卡星0.6gqd抗NTM治疗中……
五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
肺外NTM病（腰椎、骶椎、盆腔）：脓肿分枝杆菌感染引起
诊断依据
患者少女，以腰骶痛起病，病程中有发热，无盗汗、咳嗽、咳痰、体重减轻，炎症指标ESR、CRP轻度升高，T-SPOT.TB阴性。影像学显示：腰骶椎体感染及骶前、盆腔脓肿病灶。外院术中脓液涂片找抗酸杆菌阳性，培养为非结核分枝杆菌。我院再次清创术，术后病理示肉芽肿性病变伴坏死，术中的脓液送分枝杆菌培养阳性，菌种鉴定为脓肿分枝杆菌，脓液mNGS也检出脓肿分枝杆菌核酸序列，予以抗脓肿分枝杆菌治疗后，椎体及盆腔病灶逐渐吸收，故考虑由脓肿分枝杆菌感染引起的肺外NTM病（累及腰椎、骶椎、盆腔）诊断明确。
六、经验与体会
非结核分枝杆菌（NTM）感染最常见的临床表现是肺部疾病，但仍有约10%的患者表现为肺外疾病，统称为肺外NTM病（ExtrapulmonaryNTMdisease），常见类型为NTM淋巴结病、NTM皮肤病、软组织和/或骨骼感染，免疫功能低下者可表现为播散性NTM感染。肺外NTM病常通过呼吸道、胃肠道、创伤或侵入性手术直接接种的方式感染。骨和骨髓NTM感染以海分枝杆菌和鸟-胞内分枝杆菌复合群多见，其次为脓肿、偶发、龟和堪萨斯分枝杆菌。本例患者病灶集中在腰骶椎，骶前及盆腔冷脓肿形成，肺部未见病灶，外院及我院手术标本均培养出分枝杆菌，菌种鉴定为脓肿分枝杆菌，病原二代测序（mNGS）也检出脓肿分枝杆菌，结合我院手术病理为肉芽肿性病变伴坏死，肺外NTM病（累及腰椎、骶骨、盆腔）诊断明确。
因为非专科医生对NTM病认识不足、有时病变部位难以取到病理标本、缺乏NTM相关细菌学等实验室诊断设备和技术等原因，往往延误NTM病的诊断，有时甚至长期误诊为结核病等。该患者外院第一次手术标本涂片找抗酸杆菌阳性，经验性抗结核治疗效果不佳。后来得到培养结果提示NTM，但因NTM不同菌种之间药敏谱相差较大，且国内目前无法常规开展NTM菌种鉴定及药敏试验，故经验性选择克拉霉素+利福平+乙胺丁醇病灶仍持续进展。患者入我院时影像学检查提示病灶较外院明显增大增多，内科治疗无效，是否外科手术治疗？此时病原学诊断更为重要，但病灶部位较深，且受骨骼及肠道的影响，介入超声的方式获取标本较困难，经多学科MDT讨论后考虑行手术治疗，由于患者较年轻，病灶位置深，囊壁薄，手术风险较大，术中根据情况仅进行了脓肿病灶清除及置管引流，但术中获取的标本为后续病原学诊断、获取药敏信息及病理诊断奠定了基础。
脓肿NTM有3个亚种，脓肿亚种、bolletii亚种和马赛亚种，针对亚种的最佳治疗方案尚未形成专家共识，专家对判断敏感或耐药的MIC阈值也尚未达成一致。具有可靠活性的口服药物为氯法齐明，其他可能有活性的口服药物包括大环内酯类、环丙沙星、莫西沙星和利奈唑胺，通常有体外活性的胃肠外药物有阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南、美罗培南和替加环素。
脓肿NTM的脓肿亚种和bolletii亚种含有可诱导的大环内酯类耐药基因erm，尽管体外药敏试验显示大环内酯类有活性（如克拉霉素在初始体外药敏试验中可达%），但其在体内可能没有活性，应在含克拉霉素的培养基延时培养（如14d）前后，检测克拉霉素MIC值，以确定分离株是否含有活性erm基因。一项针对脓肿NTM分离株的研究指出，与阿奇霉素相比，克拉霉素诱导的erm表达水平更高，因此，阿奇霉素可能对脓肿NTM感染更有效。所以患者在入我院时，即将方案中的克拉霉素改为阿奇霉素，后期我们的药敏实验也证实该患者的脓肿NTM菌株确实诱导克拉霉素耐药。脓肿NTM在所有分枝杆菌中对利奈唑胺耐药率最高，敏感性仅为约23%，但因患者未满18周岁，暂不能予氟喹诺酮类治疗（且后期药敏也证实该患者的脓肿NTM菌株对氟喹诺酮类耐药），可选择药物不多，故在药敏结果出来前也予加用了利奈唑胺，后期药敏证实耐药后即停。大多数脓肿NTM对多西环素耐药，而替加环素普遍对脓肿亚种MIC值较低，但与临床疗效的关系尚不明，该患者虽替加环素敏感，但因不能耐受也不能使用。最终依据2次药敏结果制定了方案，患者的病灶逐步吸收，也证实了药敏对指导NTM治疗的重要性，但应注意的是有研究提示很多NTM体外药敏试验结果与临床疗效无关，因此临床医生在使用这些数据时应了解药敏试验的局限性。
参考文献
[1]非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（年版）[J].中华结核和呼吸杂志,,43(11):-.
[2]TortoliE,KohlTA,Brown-ElliottBA,etal.EmendeddescriptionofMycobacteriumabscessus,Mycobacteriumabscessussubsp.abscessusandMycobacteriumabscessussubsp.bolletiianddesignationofMycobacteriumabscessussubsp.massiliense