在过去的五年中,各种研究表明,小鼠和人类干细胞可以在培养皿中自发组织成与小鼠或人类胚胎相似的3D结构。所需要的只是正确的数量和细胞组合,生长因子,有时还有物理限制细胞的方法,例如微孔。
在过去的18个月中,研究人员使用鼠标模型迈出了重要的一步。他们将组织整合到模型中,类似于成为卵黄囊和胎盘的组织。在哺乳动物中,这些“多余的胚胎器官”生长在协同与胚胎,调解其植入,并形成与母亲的接口。
简而言之,现在似乎可行的是,干细胞可以发展成几乎与实验室中的胚胎无法区分的模型。这些模型也可以转移到鼠标的子宫中,在那里它们开始植入。
这些模型为研究开辟了各种可能性。在实验室中研究小鼠和人类胚胎发生可以导致更好的不育治疗或避孕药,更有效和更安全的体外受精(IVF)程序,预防和治疗发育障碍,甚至为需要移植的人创造器官(看为什么要塑造胚胎?)。
为什么要塑造胚胎?
胚胎模型可以改善健康的五种方式。
治疗不孕症。胚胎模型可以让研究人员更好地了解植入和原肠胚形成,并导致更好的不孕症治疗。(据认为,至少40%的怀孕在20周内失败,而70%的失败者在植入时失败。)
改善IVF。只有约20%的IVF程序导致分娩。使用干细胞模型,研究人员可以优化植入并最大限度地减少细胞异常,例如染色体数量异常。除了保护体外受孕儿童的健康外,还可以减少手术次数。
设计新的避孕药具。胚胎模型的工作可以改善防止植入的药物(如口服避孕药或宫内节育器部分)。妇女和卫生专业人员需要易于使用且副作用较少的药物和设备。计划生育是可持续全球发展的核心。
预防疾病。怀孕前几周的细微细胞异常,例如因使用酒精或药物引起的细胞异常,可能会在整个怀孕期间及17岁以后造成损害。它们可以改变胎盘的发育并限制胚胎的生长,影响婴儿的出生体重和几十年后的慢性疾病(如心脏)的倾向。基于干细胞的实体可以帮助研究人员确定所涉及的遗传和表观遗传变化,并评估饮食或药物的影响。
创造器官。由干细胞制成的迷你大脑,肝脏,肾脏和其他类器官非常简单。在与发育中的胚胎尽可能相似的环境中启动器官发育可以使研究人员可靠地产生更接近成熟,功能性器官,用于药物筛选甚至移植的结构。
这些模型也引发了深刻的伦理问题。他们的法律和道德地位现在应该是什么样的,以及将来如何改进?这些胚胎模型提供的可能见解是否超过可能的道德问题?由于潜在的好处,现在开发这项研究的道德要求是什么?
年,包括我们四个人(MP,MM,G.deW。和WD)在内的各种评论员都指出了从干细胞开发胚胎模型的潜在伦理影响。当时,调查人员只模拟了一小段发展。没有产生胚胎外组织的前体。
鉴于进步的速度,我们现在认为需要进行重大的国际讨论以指导这项研究。
新途径
迄今为止,生物学家已经产生了四个不同类型的“胚胎模型”的:三个小鼠使用人体细胞。所有的模型停止几天后显影,和在何种程度上他们的基因表达模式匹配那些天然胚胎尚未被严格评估。即使有这些限制-未来可能会克服这些限制-干细胞模型开辟了探索人类发展和疾病的新途径。
发展的最初几周对于怀孕的成功和儿童的健康至关重要。但人们很少知道人类胚胎在接下来的日子里是如何形成,植入和发展的。仅在约五周后才能使用超声观察胚胎。对研究人员通过实验操纵人类胚胎的能力存在严格的监管限制。
人类发展的这个时期的知识主要来自三个研究领域。它们是:通过形成IVF胚胎的研究,包括在实验室进行13天培养的胚泡的;几十年前通过手术和其他程序获得的少量人类胚胎档案标本现在在大多数国家被认为是不道德的;关于密切相关的灵长类物种的一些比较研究,如食蟹猴(Macacafascicularis)。
与通过精子和卵子融合形成的胚胎不同,模型胚胎可以大量生成并调整,例如通过使用基因编辑。这意味着它们可用于高通量基因测试和药物筛选-通常构成治疗发现基础的程序。
模型系统
干细胞如何用于研究胚胎发育。
小鼠干细胞在植入子宫之前可以形成类似于3.5日龄小鼠胚胎(胚泡)的3D结构。这些类囊体含有被认为形成胚胎,胎盘和卵黄囊的三种细胞谱系的类似物。植入雌性小鼠的类骨质引发子宫反应。目前,植入后不久发育停止。
小鼠干细胞在植入子宫2-5后也可以形成与6.5-8天龄小鼠胚胎的特定区域相似的实体。在这些区域中发生称为原肠胚形成的过程,在此过程中建立了身体计划。这些模型被称为ETS/X胚胎样结构4,5和gastruloids。在第一种类型中,重复胚胎组织和胚胎外胚胎组织之间的一些相互作用,放置前后身体轴线并产生原肠胚细胞的类似物5。在胃肠道中,三个基本胚层被铺设并且器官的前体发育。
对人类干细胞的研究不太先进,但处于类似的轨迹上。目前,人类干细胞可以模拟原肠胚形成的方面19和羊膜腔20的开始的形成。它们还可以形成3D不对称囊肿,模拟外胚层-羊膜外胚层轴6,7的发育。据我们所知,这种结构出现在植入后不久的第二周。
生物学家也可以使用模型胚胎来揭示基本原理。例如,众所周知,胎盘支持并指导胚胎的发育。然而今年的一项研究1显示,在早期胚胎(胚泡)中,胚胎会指导未来胎盘的形成和植入。
我们认为基于干细胞的模型至少可以通过五种方式改变医学。如果做得恰当,对胚胎模型的研究甚至可以消除围绕人类发展研究的一些伦理冲突:研究人员不太需要研究人类或其他灵长类动物的胚胎。
四个问题
未来的进展取决于现在解决可能出现的道德和政策问题。
最终,各个司法管辖区需要制定自己的政策和法规,反映其价值观和优先事项。但是,我们敦促资助机构以及科学和医学协会作为第一步开始进行国际讨论。生物伦理学家,科学家,临床医生,法律和监管专家,患者倡导者和其他公民可以就该领域的适当轨迹提供至少一些共识。
需要两个输出。首先,研究人员指南;第二,关于研究现状,可能的发展轨迹,潜在的医疗福利以及它提出的关键道德和政策问题的可靠信息来源。准则和信息都应传播给记者,伦理委员会,监管机构和政策制定者。
特别需要注意四个问题。
胚胎模型是否应该在法律和道德上作为人类胚胎进行治疗,无论是现在还是将来?
如果多数人认为“不”,那么生物学家可以在基础研究和临床前应用中使用基于干细胞的模型,不受当前立法或人类胚胎研究指南的约束。如果大多数利益相关者倾向于“是”,那么允许在允许创建人类胚胎用于研究的国家(例如英国)允许涉及这些模型的工作-受制于通常的道德和法律限制。
回答这个问题可能需要测试这些实体是否能够发展到足月,但这样的实验本身会引发道德问题。此外,世界范围内对人类生殖性克隆的禁令将阻止对诱导多能干细胞形成的模型进行此类检测。在实践中,可能需要以不同方式处理不同的模型。例如,目前的植入后模型不可能完全发育成生物体。它们只反映胚胎的某些区域,并跳过通常在子宫内植入时发生的发育阶段。使问题复杂化的是,研究人员可能能够使用基因编辑来约束或增强特定模型的发育能力-例如通过结合在某一点破坏组织的自杀基因。换句话说,可以被认为是胚胎的东西可以通过遗传方式翻转成非胚胎,反之亦然。
涉及人类胚胎模型的哪些研究应用在道德上是可以接受的?
大多数人都同意,例如,研究不育症和遗传性疾病的起源是一个有价值的目标,并且可能在当前的伦理界限内实现。相反,使用人类胚胎模型进行繁殖更难以证明。这样的应用还有很长的路要走,但有一天,将(基因编辑的)干细胞产生的胚胎转移到妇女的子宫来治疗不孕症或规避遗传性疾病可能是可行的。大多数-包括国际干细胞研究学会(ISSCR)-正确地认为以这种方式创造人类在道德上是不可接受的,甚至将干细胞衍生妊娠的健康结果的相当大的不确定性放在一边。
在盘子里开发完整的人类胚胎的尝试应该进行多久?
对此的回应将取决于我们第一个问题的答案。如果人类胚胎模型被认为与人类胚胎相当,它们将成为关于培养胚胎时间限制的持续辩论的一部分。在超过20个国家,研究人员在经过14天的开发或超过原肠胚形成(当出现三个不同的细胞层时)的实验室中维持完整的人类胚胎是违法的-以先到者为准。
人类胚胎的模型部分是否具有类似于完整胚胎的伦理和法律地位?
目前,以下不被认为在生物学上与整个胚胎相当:从胚胎取样的组织用于诊断目的;胚胎干细胞;和胚胎外胚胎干细胞。但目前还不清楚部分模型在哪个方面包含足够的材料来道德地代表整体,因此监管机构也必须对此进行讨论。
四项建议
这些是复杂的问题,随着实地的发展,需要定期重新讨论所有这些问题和其他问题。然而,进步的步伐促使我们推荐以下内容。
首先,我们认为研究的意图应该被监管者视为关键的道德标准,而不是人类胚胎与模型之间等价性的替代指标。这是克隆所采用的方法。在20世纪90年代末和21世纪初,许多国家禁止人类生殖性克隆,但并未禁止将核材料从体细胞转移到卵子中以产生胚泡并产生干细胞系。在这里,关键考虑因素是研究的意图,而不是克隆是否等同于天然胚胎。
其次,我们敦促监管机构禁止将基于干细胞的实体用于生殖目的。
第三,在我们看来,目前的干细胞模型只能复制发育的有限部分,或仅形成一些解剖结构,不应该具有胚胎的伦理地位。
最后,我们敦促任何使用人类干细胞进行研究的科学家遵守现有的指南,例如ISSCR的指南。他们应该在进行任何研究之前将他们的研究提案发送给干细胞监督委员会或当地独立的伦理审查委员会,将他们的结果提交给同行评审并公布他们的研究结果。
作为确保良好实践的一部分,干细胞研究人员,发育生物学家,人类胚胎学家和其他人需要就哪些术语准确地捕捉不同模型的属性达成共识。(目前,几个术语可互换使用以描述各种类型。)理想情况下,术语应反映每个术语的细胞组成和组织结构,并指出其发育阶段和潜力。
这些规定将有助于确保这项研究符合道德规范。至关重要的是,这些建议还将帮助公民了解研究人员正在做什么,以及为什么。透明度和与公众的有效接触对于确保有前途的研究途径得到适当谨慎是至关重要的,特别是考虑到科学的复杂性。