年11日，华东医药发布公告称，美国合作方ImmunoGen,Inc.对外宣布，其用于治疗铂耐药卵巢癌的全球首创（first-in-class）ADC药物ELAHERE?（mirvetuximabsoravtansine-gynx，研发代码：IMGN85、HDM）获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市。这也是全球第15款获批上市的ADC药物。
截图来源：企业公告全球获批上市的15款ADC药物大盘点
#抗体#药物偶联物（antibodydrugconjugate），即ADC药物的设计理念由来已久，早在年，化疗之父、诺贝尔奖得主PaulEhrlich教授首次提出“魔力子弹（magicbullet）”的概念，即将细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上，实现定向杀伤肿瘤细胞。
目前，全球已有15款ADC药物获批上市，分别是辉瑞的Mylotarg、Besponsa，罗氏的Kadcyla、Polivy、阿斯利康的Lumoxiti、Enhertu，Seagen/武田制药的Adcetris、Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛兰素史克的Blenrep、吉利德的Trodelvy、RakutenMedical的Akalux，ADCTherapeutics的Zynlonta、荣昌生物的维迪西妥单抗，以及此次ImmunoGen/华东医药的Elahere，治疗疾病涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。
其中，中国市场获批的ADC药物有5个，分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗、Seagen/武田的维布妥昔单抗、辉瑞的奥加伊妥珠单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗和Immunomedics的戈沙妥珠单抗。
全球获批上市的15款ADC药物大盘点
（数据来源：药融云全球药物研发、全球上市批文）
01.GemtuzumabOzogamicin(Mylotarg?:Pfizer/Wyeth)
Mylotarg（GemtuzumabOzogamicin）由辉瑞研发，是全球第一款上市的ADC药物。但上市后不久，因安全性问题于年6月宣布Mylotarg自主撤市。随后更新了临床证据，调整了规格，最终在年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至mg/m2，这款历经17年波折的ADC药物再次获得FDA审批上市。FDA批准该药物用于治疗2岁及以上的CD阳性AML患者，这些患者经历复发或对初始治疗没有响应。
值得一提的是，Mylotarg是首款包括儿童AML适应症的药物，也是目前唯一一款靶向CD的AML治疗方法。
（Mylotarg?结构和生物特性，来源：Pifzer）
在年撤市之后，辉瑞进行了更充分的临床试验，补充了研究数据，第二次批准基于以下三项临床试验研究：ALFA-、AML-19、MyloFrance-1。
ALFA-是一项多中心、随机、开放标签的临床期试验，共纳入名CD阳性的、新确诊的AML成人患者，患者随机分配到Mylotarg?联合治疗组和单用化疗组，主要终点是无事件生存期（EFS）。结果显示，Mylotarg?联合治疗组的EFS为17.个月，而单用化疗组EFS为9.5个月。
AML-19是一项多中心、随机、开放标签的临床期试验，对比单药Mylotarg?治疗与最佳治疗支持（BSC）的效果差异，研究在不能耐受其他AML治疗方法的、60岁以上的老年患者中进行。研究显示，接受Mylotarg?治疗患者的中位总生存期（OS）为4.9个月，而接受BSC的患者的中位OS为.6个月。
MyloFrance-1是一项单臂、开放标签的临床2期试验，研究在57例首次复发的成年患者中展开。临床试验显示，15例患者达到完全缓解（CR），中位无复发生存期（RFS）为11.6个月。
02.BrentuximabVedotin（Adcetris?：Seattlegenetics）
Adcetris?（brentuximabvedotin，维布妥昔单抗，安适利?），由Seagen（原SeattleGenetics）原研，后来与Takeda联合开发。年8月19日，维布妥昔单抗获得美国食品和药品监督管理局（FDA）首次批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。
年5月12日，获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，正式进入中国，是第二款国内获批上市的ADC药物。年10月25日，获得欧盟批准，可作为CD0表达的系统性间变性大细胞淋巴瘤一线治疗药物，也成为全球第一个用于一线治疗的ADC药物。年Adcetris?全球销售额1.06亿美元，成为名副其实的重磅炸弹药物。
（Adcetris结构，来源：Seagen）Adcetris?由靶向CD0的单抗brentuximab和小分子毒性药物MMAE，通过二肽连接子偶联而成，属于第二代ADC代表药物，比第一代ADC更具优势。年FDA基于以下两项临床试验研究，批准了Adcetris?。
在一项开放单臂多中心临床试验中，评价Adcetris?对自身干细胞移植后复发HL患者的疗效。研究共纳入例患者，主要终点是客观缓解率（ORR）和反应持续时间。结果显示，接受治疗的患者ORR为7%，反应持续时间的中位数为6.7个月。另一项开放单臂多中心临床II期试验中，评价Adcetris?对复发性sALCL患者的疗效，纳入患者58例，试验的主要终点是客观缓解率和反应持续时间。研究显示，接受治疗的患者ORR为86%，反应持续时间中位数为12.6个月。
0.TrastuzumabEmtansine(Kadcyla?:Genentech/Roche)
Kadcyla（Adptrastuzumabemtansine，恩美曲妥珠单抗）由罗氏和ImmunoGen共同研发，于年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。年1月21日，该药成功在中国获批。它是在我国首个上市的ADC药物，也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC药物。年Kadcyla全球销售额为21.8亿美元，位居ADC药物销售的榜首。
（Kadcyla结构示意图，来源：罗氏）Kadcyla属于第二代ADC，采用人源化单抗，更有效的细胞毒药物，即降低了免疫原性，又提升了毒性药物活性。它由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。
Kadcyla的获批主要基于随机、开放标签、多中心临床III期KATHERINE研究的结果。
这项KATHERINEIII期研究共纳入了例接受过赫赛汀和紫杉烷化疗等术前新辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者。患者在手术后12周内随机分组，分别接受T-DM1（.6mg/kg,iv）或赫赛汀（6mg/kg,iv）维持治疗，每w一次，持续14个周期。试验的主要终点是iDFS（无侵袭性疾病生存期），即从接受辅助治疗开始到浸润性乳腺癌复发或因任何原因死亡的时间。次要终点包括无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。结果显示：T-DM1组的年iDFS较赫赛汀组提高了11.%，分别为88.%vs77.0%，复发风险降低了50%，差异非常显著（P＜0.01）。亚组分析显示，无论激素受体状态，淋巴结状况，以及术前新辅助治疗中接受的HER2靶向治疗方案，都不影响T-DM1对iDFS的改善。
04.InotuzumabOzogamicin(Besponsa?:Pfizer/Wyeth)
Besponsa（InotuzumabOzogamicin）由辉瑞研发，年6月28日获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，年8月17日获美国FDA批准上市，年12月12日获得中国NMPA批准上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。
InotuzumabOzogamicin结构式Besponsa是一种ADC药物，由靶向CD22的单克隆抗体inotuzumab与细胞毒制剂卡奇霉素（calicheamicin）偶联而成。CD22是在癌细胞上发现的一种细胞表面抗原，存在于几乎所有的B-ALL患者中。Besponsa靶向结合恶性B细胞表面的CD22抗原后内化进入细胞内，释放出细胞毒制剂卡奇霉素，摧毁癌细胞。
Besponsa的获批，是基于III期临床研究INO-VATE2的数据。
该研究是一项开放标签、随机研究，在26例复发或难治B细胞前体ALL成人患者中开展，评估了Besponsa相对于研究者选择的标准护理化疗方案的疗效和安全性。该研究有2个独立的主要终点：有或无血液学缓解的完全应答（CR/CRi），总生存期（OS）。数据显示，与标准护理化疗相比，Besponsa在多个评价指标方面均表现出改善，包括完全血液学缓解和无进展生存期（PFS）。
05.Moxetumomabpasudotox（Lumoxiti?:阿斯利康）
阿斯利康的Lumoxiti(Moxetumomabpasudotox，帕西妥莫单抗)于8年9月1日获得FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性毛细胞白血病(HCL，hairycellleukemia)成人患者。这些患者至少接受过两种全身性治疗，其中包括嘌呤核苷类似物(PNA，purinenucleosideanalog)疗法。Lumoxiti是过去20多年来，首个美国获批治疗HCL的药物。
（Lumoxiti作用机制，来源：阿斯利康）Lumoxiti的获批是基于一项III期临床研究（Study）的数据。
该研究是一项单臂、多中心研究，在80例既往接受了至少2种方案的复发性或难治性HCL成人患者中开展，评估了Lumoxiti单药治疗的疗效和安全性。该研究在全球14个国家4个治疗中心开展。研究数据显示，Lumoxiti单药治疗的总缓解率为75%（95%CI:64-84），完全缓解率为41%（95%CI:0-5），持久的完全缓解率为0%（95%CI:20-41）。中位随访16.7个月后，中位完全缓解持续时间尚未达到。
06.PolatuzumabVedotin(Polivy?:Genentech/Roche)
Polivy（polatuzumabvedotin，维博妥珠单抗）系由罗氏的基因泰克开发，9年6月11日首次获得FDA加速批准上市，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于治疗至少两次以上的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。
根据药融云中国药品审评数据显示，罗氏（Roche）已在中国提交了四项注射用维博妥珠单抗的上市申请，即将获批。
Polivy首次批准基于一项开放标签、全球性多中心临床研究GO。
该研究的临床II期研究将80例过度预治疗的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者随机分配至两个组：PBR组（polatuzumabvedotin+苯达莫司汀+利妥昔单抗）和BR组（苯达莫司汀+利妥昔单抗）。在治疗结束时，PBR组的完全缓解率（CR）为40%，BR组的CR为18%。PBR组最佳总体缓解率（完全和部分缓解）为6%，BR组则为25%。PBR组部分或完全缓解的25名患者中，16名（64%）的反应持续时间至少为6个月，12名（48%）的反应持续时间至少为12个月。
罗氏的这款ADC药物在年的全球销售额2.47亿瑞郎，已经在全球60多个国家或地区获批，市场潜力巨大。
07.EnfortumabVedotin(Padcev?:AstellasPharma/SeattleGenetics)
Padcev（EnfortumabVedotin）由Seagen与安斯泰来研发，于9年12月18日被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。Padcev是一种针对Nectin-4的ADC，Nectin-4是一种位于大多数尿路上皮癌细胞表面的黏附蛋白。它由一种完全的人IgG1-kappa抗体通过蛋白酶可裂解连接物与微管破坏剂MMAE结合而成。
Padcev的获批是基于全球III期临床试验EV-01。该实验纳入名局部晚期或转移性的尿路上皮癌患者，这些患者既往都接受过PD-1/L1药物和铂类化疗。结果显示，44%的患者肿瘤显著缩小，其中12%的患者肿瘤完全消失。疗效持续的中位时间为7.6个月。
根据药融云中国临床试验最新数据显示，Padcev目前在国内处于III期临床。
（数据来源：药融云中国临床试验）08.TrastuzumabDeruxtecan(Enhertu?:DaiichiSankyo/AstraZeneca)
Enhertu是阿斯利康和第一三共合作开发的靶向HER2的第三代ADC药物，于年12月20日被美国FDA批准上市，用于治疗既往已经接受过2种以上HER2靶向疗法的不可手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。年月21日，Enhertu在中国的上市申请获得NMPA受理。
TrastuzumabDeruxtecan结构Enhertu由第一三共独有的DXd技术平台设计开发，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC药物，阿斯利康于9年月以69亿美元的免疫肿瘤学合作加入，共同开发Enhertu。因其优秀的临床试验结果数据，该药也被冠以神药之名。Enhertu（DS-8）的综合临床研究成果，可谓是“实力抢镜”，虽然以后线治疗起家，但临床数据遍布乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌，给多癌种HER2突变患者带来了新的治疗希望，展现出非凡的潜力！
在年9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DS-8多项研究结果再次刷新，横扫肺乳胃肠四大癌种，风采不减。
在DESTINY-Breast0的期试验研究结果，这是首个头对头对比ADC药物（DS-8和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。在年ESMO大会期间提交的试验数据显示，研究者评估的DS-8的PFS为25.1个月（95%CI，22.1-NE），而T-DM1为7.2个月（95%CI，6.8-8.）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位生存期。上述数据表明，与TDM1相比，DS-8能够降低HER2阳性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险高达72%！
09.SacituzumabGovitecan（Trodelvy?:Gilead/Immunomedics）
Trodelvy?由Immunomedics公司开发，年9月Gilead以亿美元收购Immunomedics，获得了Trodelvy?的所有权。年4月22日，Trodelvy在美国上市，用于治疗先前已接受过至少两种疗法治疗的转移性三阴性乳腺癌成人患者，是全球首个获批的靶向TROP-2的ADC药物。
年6月7日，云顶新耀引进的注射用戈沙妥珠单抗（拓达维，Trodelvy）的上市申请已经获得批准，此次获批的适应症为：治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
年8月15日，云顶新耀发布公告，与吉利德子公司Immunomedics终止Trop2ADC药物Trodelvy的合作，Immunomedics向云顶新耀支付2.8亿美元预付款、1.75亿美元里程碑金额，协议总金额为4.55亿美元，约合0.67亿元人民币。
Trodelvy结构特征（图片来源：broadpharm.