TYK2基因缺陷与分枝杆菌感染
李辰雨翻译
前言
遗传免疫缺陷（如T细胞缺陷）,或因HIV感染、恶性肿瘤或免疫抑制治疗等疾病而导致的继发性免疫缺陷患者易发生分枝杆菌感染，病情严重常会导致死亡。然而，近期研究表明，无获得性免疫缺陷的患者也可能因感染分枝杆菌而引发严重疾病，提示宿主遗传因素可能与分枝杆菌疾病的易感性和严重程度有关。遗传缺陷的个体对低致病性分枝杆菌，如非结核分枝杆菌和卡介苗等具有较高的易感性。既往研究发现，多种遗传缺陷包括络氨酸激酶2（TYK2），与分枝杆菌感染有关。医院的专家们通过对一位分枝杆菌胞内感染患者的病例研究，以及回顾TYK2缺乏症相关文献，分析了机体对低致病性分枝杆菌的易感性与TYK2基因突变的相关性。
TYK2基因表达产物在IFN-α/β、IL-6、IL-10、IL-12和IL-2的应答通路中发挥着重要作用。TYK2缺乏患者T细胞产生IFN-γ的能力受损；TYK2突变患者，IL-12和IL-23的信号传导通路阻断，NK和T细胞对IL-12和IL-23的应答减弱，从而导致IFN-γ产生不足。这或许是此类患者分枝杆菌病的发生率较高的主要机制。
案例报告
患者男性，24岁，因腹痛、腹泻就诊，大便潜血（-）。医院接受过抗生素治疗但效果不佳。结肠镜检查为结肠炎（不能排除结核病），病理显示肉芽肿慢性炎症（图1A和B），T-SPOT试验呈阳性，临床诊断为肠结核，接受异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗。患者没有基础疾病或免疫缺陷性疾病。
入院后体格检查：患者体温38.5°C，剑突下和左上腹、脐周和右上腹有轻微压痛，肠鸣音减弱，胸部CT扫描显示右主支气管有结节性病变（图2A），腹部CT扫描显示右下腹部有肿块（图2B）。支气管镜检查显示左上支气管和右下支气管有黏膜浸润和阻塞（图2C）。穿刺显示左侧颈部淋巴结肉芽肿性炎症，抗酸染色呈阳性（图1C和D）。支气管活检样本的细菌检查显示抗酸染色阳性（图1E和F），Biochip系统鉴定为胞内分枝杆菌。
图1、2
检测方法
采用全外显子组测序(WES)技术进行检测。该技术利用血样制备文库，然后通过芯片捕获和富集DNA，最后通过高通量测序平台检测突变，是识别新的致病基因的有用工具。
结果
WES检测结果显示，患者为TYK2复合杂合突变c.AG/c.CT（p.NS/p.RC）（图3A）。通过Sanger测序检测出患者父母双方TYK2基因均为杂合子且健康（图3B）。其中c.CT(p.RC)由患者母亲携带，为母系遗传突变，c.AG(p.NS)由患者父亲携带，为父系遗传突变。
图3
c.AG(p.NS)导致位天冬酰胺错义突变为丝氨酸而改变TYK2蛋白的激酶结构域，另一个突变c.CT(p.RC)导致位精氨酸错义突变为半胱氨酸而改变TYK2蛋白的激酶结构域。
TYK2在多种细胞因子的信号转导中起关键作用，包括IFN-α/β、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23.9、11、12，通过信磷酸化修饰信号传感器和转录激活因子(STAT)蛋白进行信号转导。任意突变都可能抑制TYK2基因和蛋白表达，从而破坏IL-12和IL-23信号传导，减少IFN-γ产生，从而导致机体对分枝杆菌的高易感性。抑制IFN-α/β的应答反应可导致病*感染，此外，TYK2对IL-6和IL-10调节广泛生理反应的信号通路具有重要意义。
尽管以上TYK2突变极有可能是分枝杆菌感染的病因之一，但尚未有确切证据，需要更多的研究来证实这些突变在对TYK2的影响。
文献库相似病例分析
在PubMed数据库中，检索截至年6月发布的TYK2缺陷相关文献，并对检出的24例TYK2缺陷病例进行分析。发现其中三名患者具有复合杂合框移位和TYK2错义突变，其余患者为TYK2纯合突变。其中，有20名患者对IFN-α/β、IL-12、IL-23和IL-10的应答反应受抑制，1名对IL-6的应答反应受抑制。患者临床特征与这些受抑制的细胞因子应答反应相符合。
除两名患者（P9和P13）外，所有患者都接种了BCG。其中8人（33%）对卡介苗有不良反应，并发展为局部或播散性卡介苗疾病。其中9人(38%)患有结核病，2人(8%)患有非分枝杆菌疾病，2人(8%)患有EB病*(EBV)导致的淋巴组织增生性疾病，2人(8%)患有高IgE综合征，另外两人患有脑膜炎和播散性单纯疱疹病*（HSV）病。24名患者中有7名(29%)还感染有其他病*，包括传染性软疣病*(MCV)、HSV、副流感病*3型(PRV-3)、水痘带状疱疹病*(VZV)和EBV。其中两名感染EBV而引起B细胞淋巴瘤的患者，可能因为对IL-12反应正常，而没有发生卡介苗或沙门氏菌感染。14名(58%)患者接受了抗分枝杆菌治疗后大部分治愈无复发，仅有1例播散性肺外结核患者可能由于IFN-γ产生不足死亡（P3）。说明抗分枝杆菌治疗对TYK2缺陷患者有效，部分分枝杆菌严重感染患者需采取其他治疗措施。
表1
讨论
1、TYK2在多种细胞因子的信号转导中起关键作用，突变可抑制TYK2基因和蛋白表达，从而导致机体对分枝杆菌的高易感性。
2、基因检测可以帮助识别高危个体并提供更精确的诊断和控制。重度分枝杆菌病患者也可进行基因检测，以帮助探索发病机制并确定进一步的治疗方法。
3、完整TYK2基因的转导可改善患者细胞因子信号传导的缺陷，这可能是一种新的治疗选择。
翻译：李辰雨
审校：郭小兵
文献来源：GuoW,FengX,YangM,ShangguanY,ShiP,WangS,HuM,DrazMS,XuK.MycobacteriumIntracellulareInfectionAssociatedwithTYK2Deficiency:ACaseReportandReviewoftheLiterature.InfectDrugResist.Dec2;13:-.doi:10./IDR.S.PMID:;PMCID:PMC.
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