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健~康
肿瘤防治
基因检测与肿瘤遗传咨询
根据年1月国家癌症中心发布的的全国癌症统计数据显示，恶性肿瘤相关死亡占全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的发病和死亡率均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2千亿，已经成为严重威胁中国人群健康的疾病之一。随着人们自我保健意识的不断增强，健康体检越来越被人们所接受。
基因是生物遗传信息的基本单元，指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息，从而控制生物个体的性状表达，并且能通过复制传递给下一代。而基因检测则是通过特定设备对血液、其他体液、或细胞中的DNA分子信息作检测，包括对少数基因的突变检测和对整个基因组的高通量测序，通过分析所含有的基因类型和基因缺陷及其表达功能是否正常的一种方法，从而使人们能了解自己的基因信息，有了这些信息就好比有了一份自己身体的使用说明书。但这本说明书是用ATCG密码编写的天书，而遗传咨询的任务就是破解这些密码，指导你更好地保护和使用自己的身体，就好比拿到常规的体检报告，都会想找大夫详细解读报告上的异常和对自己的影响。
遗传咨询是指联合人类基因组技术和人类遗传学知识，开展基因诊断、遗传病治疗等相关医学服务和常规的健康服务。像传统的优生优育，唐氏综合征筛查就属于此范畴。目前应用最广泛的基因检测是新生儿遗传性疾病的检测、遗传疾病的诊断和某些常见病的辅助诊断。
一
家里有人得了肿瘤，会遗传吗？
这个问题要视具体情况而定，肿瘤的发生是一个多因素、多阶段、累计渐进的过程。在癌变的多阶段病理过程中，其核心事件就是癌基因和肿瘤抑制基因的突变，造成了具有生存优势和更高恶性潜能细胞的选择性扩增，在免疫监视系统未能将其杀灭或抑制情况下，相继发生肿瘤的启动和演进，最终形成致命性的转移性癌。
基因突变的发生有两种情况，一种存在于生殖细胞，即种系突变，是遗传自父母祖辈，而另一种是发生于成体细胞，称为体细胞突变。根据突变发生细胞的不同，从遗传学角度来讲，可将肿瘤划分为遗传性肿瘤、有遗传倾向的肿瘤（肿瘤遗传易感性），以及散发性肿瘤。
简化来说，我们可以把肿瘤想像成是人体内，有着两把锁的潘多拉魔盒，而基因突变是打开魔盒的钥匙。在遗传性病例中，肿瘤相关基因的突变发生于生殖细胞，个体每一个细胞均带有突变，有的人盒子已经打开，很早就会显示出致癌效应，即遗传性肿瘤；有的则是开了一把锁，需要在此基础上发生的第二次突变，即体细胞突变来打开另一把锁，就可从良性细胞变成恶性细胞，即肿瘤遗传易感性，这类人群在一生中罹患肿瘤的风险远远高于普通人群。目前比较肯定的遗传性肿瘤有遗传性乳腺癌、遗传性卵巢癌、遗传性结直肠癌、遗传性子宫内膜癌等。而散发性即非遗传型的肿瘤则是两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立突变，才能打开魔盒，发生肿瘤。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累，这类患者的突变不是遗传自祖辈，但有较小的机率会传给后辈，造成其遗传易感性增高。
目前大部分高风险遗传的、家族性癌综合征已经有确定的癌相关基因突变，通过基因检测和遗传咨询，能为及早评估有家庭成员各自的患癌风险提供可靠方法，进而采取适当的预防措施，可降低癌症的发病率和死亡率。在美国已经有了针对家族性乳腺和结肠癌的官方基因检测和肿瘤预防指南。美国著名影星安吉丽娜朱莉，就是因为通过基因检测确定携带BRCA1基因的突变，并且有明显家族史，根据推算其到70岁时乳腺癌和卵巢癌患病的几率分别为87%和50%。预防性乳腺切除可以使乳腺癌的发生率降到10%以下。朱莉因为不想让孩子和她一样因为肿瘤失去母亲，决定接受手术，切除双侧乳腺，并且还准备切除卵巢。当然这是比较极端的做法，风险高并不意味着一定会转化成癌，但我们应以此为借鉴，建议高危个体与和遗传咨询医生一起，制定科学的临床健康管理方案，通过定期检查、改变生活方式来预防癌症的发生，或做到肿瘤的早诊断，早预防，早治疗，现阶段有相当一部肿瘤如果能早期干预，几乎可以达到治愈的效果。
二
烟酒致癌，为什么有的人抽烟喝酒却不得癌？
这里的差异原因可以归结为前面提到的肿瘤易感性。除了少数完全遗传因素造成的肿瘤外，80%以上癌症是遗传与环境相互作用的结果，遗传决定了个体易感性，即患癌的可能性大小，但在什么年龄或最终能否形成癌，还受到环境、个体免疫、营养状态以及与其它基因相互作用的影响，这也就为肿瘤预防、干预和早期诊断提供了可能，筛查出高风险个体，采取适当的预防和早诊等措施能使个体受益。
从以上两个问题可以看出，在肿瘤预防方面，基因检测和肿瘤遗传咨询可以确证癌家族史，估测患癌风险，筛选高危个体，为重点和针对性预防提供可能，为个体生活方式、营养、预防和早期诊断提供建议，可望防止和延缓癌症的发生，同时也可对非家族性癌的家庭成员可减少不必要的精神负担。
三
同一种肿瘤不同病人的放化疗效果和副作用为什么差异很大？治疗前能预估吗？
癌症是一种复杂的疾病，患者可能表现出类似的症状，并具有相同的病理改变，如同为肠癌，却可能由完全不同的基因变化而造成。除了致癌的突变基因不同之处，与药物代谢相关基因的突变或位点差异，也会影响药物的效果和*副反应。正因为这样的差异，病理同类型癌症患者，对目前可用药物的反应率差别很大。比如对传统的放疗和化疗，患者可能有数种截然不同的反应。目前针对化疗方案中常用的铂类和氟脲嘧啶类等多种药物，都可以通过检测相关基因的表达和突变情况预估其效果。
近年来随着医学技术和理念的发展，一种类型的药物适合于所有患者的时代已经过去，所谓“精准医疗”的概念也就是基于此提出的，即将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法。这和中医上所讲的“辩证施治”有一定的相似之处，目前精准医疗的理论和实践基础，就是个体间在分子遗传上的差异，人类疾病易感性和药物反应的决定性因素。近年来应用越来越多的靶向药物更是要以突变为基础。如目前肺癌的常用药物伊瑞莎（吉非替尼）和特罗凯（厄洛替尼）最初上市时,在肺癌患者中应用的药效，相比传统化疗药物并不是非常显著，只是副作用有很大程度改善，仅仅作为肺癌治疗的二线药物，随着应用数据的增多才后发现，在携带EGFR特定基因突变的肺癌患者中治疗效果优异，现在已成为治疗这类患者的一线标准治疗药物，充分证明了肿瘤基因突变与药物和治疗反应的相关性。前段时间国内非常火的电影“我不是药神”中的药物格列宁，其原型格列卫（伊马替尼）是也是针对基因突变的药物，其应用前也需要进行基因检测判断患者是否合适应用。
耐药也是肿瘤治疗中非常棘手的问题，尤其是靶向药物更加容易发生耐药，其重要原因就是肿瘤细胞内的基因突变也会“七十二变“，会不断产生新的突变影响肿瘤对药物的敏感性，这也就需要根据基因突变的变化，及时调整靶向治疗方案。
从这个问题可以看出，某一特定治疗往往只在一定时期对一部分肿瘤患者有反应，以基因检测和遗传咨询为基础，能够帮助我们尽可能预知哪些患者会受益，避免患者遭受不必要的和损害性大（副作用）的治疗，并且能够及时调整方案最大程度避免耐药性。
四
我该不该做基因检测和遗传咨询？
基因检测和肿瘤遗传咨询在我国有着巨大临床需求，但相关专科和门诊还相对较少，并且由于技术和人种等原因的限制，还无法做到%的准确性，在肿瘤预防方面并不鼓励所有的人来进行基因测序和遗传咨询，但是如有肿瘤家族史，直系亲属中有二位或以上的人患同种或不同种肿瘤，或近亲中有肿瘤发病年龄小于40岁者，建议可进行相应的遗传性肿瘤的基因检测，以进行确诊及评估整个家系罹患肿瘤风险。而在肿瘤治疗方面，则建议更多的患者考虑进行基因测序和遗传咨询，可以为治疗方案的选择提供有价值的信息。
此外，还有学者提出对肿瘤患者、亲属有肿瘤相关基因变异，本人担心害怕，或做了肿瘤相关基因突变检测弄不懂结果的人群，恰当的遗传咨询可舒缓负面的心理压力，调整心身平衡，利于调动机体自身的抗癌、防癌潜能。
目前基因检测和遗传咨询已可应用于肿瘤的发生、诊断、治疗、预后、随访跟踪、缓解、恶化、复发、耐药等9个不同的重要环节，这个概念也正在被越来越多的社会大众所接受，同时也在国家层面、医学学术层面和临床诊疗层面被不断深化和推广。
作者简介：张澍医学博士，西安医院老年消化外科副主任医师，硕士研究生导师，陕西省青年科技新星。曾在美国德州大学安德森癌症中心实验治疗系进行访问学者及博士后研修。现任美国癌症研究学会青年会员、中国医师协会外科学分会会员、陕西医学会肝病学会委员，陕西省抗癌协会个体化诊疗专业委员会常委等。主持及参与多项国家、省部级课题，发表论文30余篇，参编专业书籍5部。年获遗传咨询师资质，年参加了全国首届肿瘤专项遗传咨询培训。擅长消化系统肿瘤的遗传咨询和个体化综合防治及消化系统疾病的微创外科治疗。门诊时间：周五上午。
科普：干四病区张澍
编辑排版：宣传部傅媛馨
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