本病原因不明，一般认为与以下因素有关。
(1)遗传因素遗传感性在克罗恩病发病过程中起重要作用。流行病学调查显示，儿童和成人CD克罗恩病患者的临床表现和基因型存在差异，且儿童发病的CD患者病情更重，显示说明遗传背景更为明显。本病发病有明显家族聚集性，通常一级亲属中的发病率显著高于普通人群，单卵双胎的克罗恩病发病率显著高于双卵双胎。目前研究认为，本病既是多基因病，也是遗传异质性疾病，即不同人由不同基因引起。具有遗传易感性的患者在一定的环境因素作用下而发病。
(2)感染与菌群因素本病发病可能与分枝杆菌感染有关。还有研究发现本病患者存在肠道菌群失调，进而诱发异常免疫反应而致病。抗生素或益生菌制剂治疗对某些患者有效。
(3)免疫因素本病的发病常被认为与免疫反应有关。本病主要病理发现是肉芽肿性，这是迟发型变态反应所常见的组织学变化，炎性病变中可见淋巴细胞、浆细胞和肥大细胞增生;约半数患者血清中发现抗结肠上皮细胞抗体
或出现循环免疫复合物;本病常出现肠外损害，如关节炎、虹膜睫状体炎等，且应用免疫抑制剂或激素可改善临床症状，说明它是一个系统性疾病;本病致病机制可能是回肠末端及结肠的细菌产物慢性刺激黏膜免疫系统，使内*素容易吸收，以及炎性介质和抗炎性介质失衡导致肠黏膜受到破坏，故而在肠壁上形成炎症和溃疡。以上几方面均说明免疫异常在本病发病机制中起重要作用。
(4)环境因素流行病学显示城区居民较农村人群的发病率高，尤其是社会、经济地位较高人群发病率偏高。另有大量研究证明吸烟者患本病及复发的危险性增加。除此之外，高糖饮食、高脂饮食、人造奶油、长期口服泻药等也可能为克罗恩病的诱因或参与致病的因素。